Es uno de los conventos más antiguos de Valladolid, localizado en zona de extramuros de la primitiva villa.
Primeramente se instalaron los frailes de San Francisco, pero sin tardar las Clarisas lo hacen asimismo en la ciudad.
El papa Inocencio IV otorga bula, en 1246, permitiendo a la comunidad femenina de Valladolid que construyesen iglesia y monasterio.
Siguieron diversas bulas dirigidas al obispo de Palencia y Abad de Valladolid rogando dieran todo género de facilidades a las madres para instalarse definitivamente.
La iglesia primitiva es la misma que ahora sirve de coro bajo, en la que hay dos capillas; una fundada por Inés de Guzmán condesa de Trastámara, y la otra por Alfonso de Castilla, hijo natural de Pedro de Castilla y biznieto del rey Pedro I de Castilla
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A honra y gloria de Dios Todopoderoso. Yace aquí en esta sepultura Doña Inés de Guzmán, condesa de Trastámara, que mandó facer esta capilla. Año de 1489.
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Carta de dote por la que Inés de Guzmán, duquesa de Villalba y condesa de Trastámara, otorga en dote a su hija Inés de Guzmán y Vivero, la villa de Becilla de Valderaduey (Valladolid), por su matrimonio con Diego Osorio
El ducado de Villalba fue creado por el rey Enrique IV de Castilla a favor de Inés de Guzmán, condesa viuda de Trastamara y mujer de Alonso Perez de Vivero.
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Inés de Guzmán y González Dávila, I duquesa de Villalba, y única poseedora de este título.
Era hija de Egidio (Gil) González Dávila, señor de Cespedosa y de su mujer Aldonza de Guzmán.
- Casó con Alonso Pérez de Vivero, señor de Villajuan, contador mayor de Castilla (m. en Burgos en 1453).
- Y ya viuda de su primer marido:
- Casó, en segundas nupcias, con Pedro Álvarez Osorio, I conde de Trastamara,de quién fue su tercera esposa. Sin descendientes de este matrimonio.
Con su primer marido, Alonso Pérez de Vivero, tuvo amplia descendencia (trece hijos). Ninguno ostentó el título de duque de Villalba.
De esta descendencia cabe destacar a:
- Aldonza de Vivero y Guzmán, que casó con Gabriel Fernández Manrique, I conde de Osorno y I duque de Galisteo.
- María de Vivero, que casó con Luis de Tovar, V señor de Berlanga y cuya hija María de Tovar y Vivero fue I duquesa de Toro, VI señora de Berlanga, casada con Íñigo Fernández de Velasco y Mendoza, II duque de Frías, IV conde de Haro y VIII Condestable de Castilla.
Su denominación hace referencia a la localidad de Villalba de los Alcores, (Valladolid), que era señorío de Inés de Guzmán en el momento de otorgarle, Enrique IV de Castilla, el título de duquesa.
Diversas personas han sido protectoras del convento.
Así don Juan Arias del Villar, obispo de Sigüenza y Presidente de la Chancillería de Valladolid, quien edifica (es decir, reconstruye sobre la iglesia primitiva) hacia 1485-1495 la iglesia gótica. Fue posteriormente reformado en los siglos XVIII y XX.
En la capilla mayor está un conjunto funerario del siglo XVI, con esculturas yacentes de alabastro de la familia Boniseni, que adquirió el patronato de la capilla en 1525.
El retablo mayor es de estilo barroco, y fue realizado por Pedro de Correas en 1732.
En un retablo en el lado de la epístola, se encuentran cuatro pinturas sobre tabla de Antonio Vázquez.
La sillería del coro bajo está presidida por una escultura de la Inmaculada de Gregorio Fernández, un crucifijo gótico del siglo XVI, y un calvario gótico del siglo XIII.
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